Sinopsis Anime - Eyeshield 21 adalah anime olahraga bertema american football. Cerita anime ini berawal berasal dari seorang murid baru SMU Deimon bernama Kobayakawa Sena. Di SMP sena cuma lah pecundang yang tetap di bully dan dijadikan pembantu oleh teman-temannya.
Dari kecil Sena tetap dilindungi oleh tetangga sekaligus teman jaman kecil Sena, Mamori. Saat di SMU dia bersua dengan Hiruma, seorang siswa Deimon berpenampilan menyeramkan seperti seorang iblis dan termasuk Kurita, orang yang amat baik dan berbadan besar. Dia mengajak Sena untuk bergabung di dalam tim. Awalnya Sena mulai tidak yakin dan tidak mau bergabung.
Namun, disaat mendengar tim american football sekolah butuh seorang manajer, Sena mengajukan diri dan diterima. Namun, bakat Sena bukan lah itu. Sepulang sekolah dia dihadang oleh teman sekolah Sena, tanpa disadari Sena mampu berlari dengan amat cepat yang lebih-lebih mereka tidak mampu mengejarnya. Secara kebetulan selagi Sena berlari, Hiruma, Sang kapten berasal dari tim american football Deimon melihatnya dan mulai tertarik lalu memaksa Sena untuk mengisi posisi Running Back.
Dari situlah perjalanan Sena sebagai pemain American Football dimulai, Sena yang berasal dari awal tidak membayangkan lebih-lebih belum dulu memainkannya mulai kesulitan, namun, dengan kecepatan luar biasa yang dimilikinya, dia mampu beradaptasi dan membawa dampak seisi stadiun kagum. Sena yang bermain di tim Deimon miliki codename, sang kecepatan cahaya Eyeshield 21, legenda berasal dari SMU noterdam yang kondang sebagai pelari tercepat didunia.
Anime ini amat menarik gara-gara comedy termasuk ditonjolkan di dalamnya, sikap kejam Hiruma hingga dia dijuluki Iblis, lalu perjalanan Deimon mengumpulkan anggota lain demi melangkah ke Christmas Bowl, ajang kejuaraan nasional american football. Rival paling berat Sena adalah Shin Seijurou berasal dari akademi Ojo. dia adalah seorang quarter back paling baik se jepang, tidak tersedia yang mampu mengalahkannya.
Namun, secara ajaib sena dengan kecepatannya mampu mengalahkan Shin dan membawa dampak Shin terobsesi dengan Sena. Mampukah Sena membawa tim nya ke Christmas Bowl ?dan apakah identitas Sena dapat tetap terjaga sebagai Eyeshield 21?simak sambungan kisahnya di serial Anime Eyeshiel 21.
